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著名华人科学家Science重大成果:首张全面的基因适应度景观图

    

假设你正在试图设计一种疫苗来对抗下一季的流感病毒。获得一张能够告诉你各种流感病毒株将如何进化的明细图将会非常有帮助。

构建这类的图谱是研究适应度景观(fitness landscape)的进化生物学家们的一个目标,这一概念性工具为可视化及预测进化提供了一种方法。

适应度景观这一概念出现于20世纪30年代,在当时是由种群遗传学家Sewall Wright提出。然而绘制出一张详细的适应度景观图却是一项艰巨的挑战,到目前为止构建的一些景观图都相当的粗糙。

现在,密歇根大学的一个研究小组报告称,他们绘制出了第一张全面的基因体内适应度景观图——比以往绘制的图谱要大近100倍。研究小组的领导者、密歇根大学生态学与进化生物学系教授张建之(Jianzhi "George" Zhang)说,这些研究结果预计将引起进化生物学家、遗传学家和分子生物学家的兴趣。

该研究小组的成果是建立在对面包酵母中一个单基因进行操控的研究工作基础之上,他们的研究论文在线发布在4月14日的《科学》(Science)杂志上。

张建之说:“适应度景观的概念非常重要,是许多进化理论的基础。然而直到现在,我们还根本无法测量它。我们仍然有一条很长的路要走,新研究是朝着测量适应度景观迈出的重要一步。”

将适应度景观图看作为一张3D图,能够让研究人员想象出生物体遗传构成与其繁殖后代能力(生物学家们称为适应度)之间的关系。繁殖率是进化成功的最终衡量标准——是唯一重要的度量标准。

达尔文适应度是由生物体基因和环境之间的相互作用所决定。在任何特定的环境中,一个生物的遗传构成(基因型),在与同一物种其他个体的竞争中或是会帮助或是伤害它。

适应度景观图是一种可视化基因型与繁殖成功率之间关系的方法。然而出于几个原因,推动适应度景观研究从理论探寻转向实验科学是一个挑战。首先,基因型空间巨大,任何一种生物体都包含大量的遗传可能性。

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例如,人类基因组是由四种碱基遗传字母A, T, G和 C构成的、包含大约30亿个碱基的一段序列。在遗传序列的每个位置都有四种碱基可供选择,这意味着在一个完整的人类基因型中有着数十亿种可能。

为了让这一问题更容易解决,张建之和同事们将焦点放在了来自面包酵母的一个小基因上,面包酵母是一种具有大约6000个基因的单细胞生物。科学家们常利用酵母来获得有关遗传学和细胞生物学的新见解。

研究人员选择了一个保存着生成转移RNA(tRNA)遗传指令的基因,tRNA是细胞利用来将氨基酸组装成蛋白质的细胞机器的组成部分。他们选择的这一基因包含75个核苷酸碱基。

为了绘制出这一tRNA基因的适应度景观图,研究人员需要评估与基因序列中72个位置每一个位点A, T, C 和G的每一种可能的组合相关的繁殖成功率。

因此,他们构建了65,000多种酵母菌株,每种菌株携带着一个独特的基因变种,有一个或以上的序列拼写错误。每一个拼写错误被称作为一个点突变。

随后,研究人员将65,000多种酵母菌株一起放置在一个试管中,允许它们在一天内通过无性细胞分裂进行生长。在24小时竞赛期的最后,确定每种酵母菌株的生长速率——实际上是测量它的达尔文适应度。

根据张建之所说,生成的tRNA基因适应度景观图是第一张比较全面的、真核生物基因体内适应度景观图。

研究人员发现,大约1%的点突变对生物体有益,42%的有害。当两种有害突变相互作用时,相比于两种突变独立发挥作用对生物体造成的伤害通常更大。

研究小组还发现,适应度与正确折叠tRNA分子可预测的部分有着广泛的关联,揭示出了一个适应度景观图的生物物理基础。

张建之说:“我们开发的适应度景观检测实验方法也适应于其他的基因,包括蛋白质编码基因。因此我们预计我们的论文将引起广泛及直接的兴趣。”

张建之教授现任密歇根大学终身教授,是“千人计划”创新人才短期项目入选者。张教授是国际著名的进化遗传学家,在脊椎动物的功能基因进化、人类和灵长动物的起源和演化等领域成果斐然。近年来,张教授将研究中心转移到酵母遗传学,用酵母为进化模式生物,研究进化遗传学、进化基因组学和进化系统生物学的核心问题,取得了多次重大突破。

我们都知道鸟能飞,昆虫能飞,蝙蝠能飞,而这种能力都是通过独立平行进化而来,也就是说相互之间并没有进化的干扰,那么在蛋白(DNA)序列水平上,这种平行进化是否非常稀少呢?2006年张建之教授就发现了这样一个例子:一种在以吃树叶为生的猴的动物身上帮助消化食物的酶的基因也是如此,这一研究成果公布在6月11日的Nature Genetics杂志上(密歇根大学华人科学家解析蛋白研究重大进展)。

2011年,张建之教授领导密歇根大学的研究人员揭示,蛋白质分子极其缓慢的功能进化有可能是导致生命在分子及细胞水平惊人保守性的主要原因,这意味着科学家们可以在更多的简单生物体开展人类疾病的机制研究。研究论文发表在PNAS杂志上(张建之PNAS揭秘蛋白互作进化速率 )。

基因组研究显示,人类基因组中有超过一千个编码位点受到了RNA水平上的A(adenosine)-to-I(Inosine)编辑。许多这样的RNA编辑事件属于非同义替换。2014年,张建之教授和同事们在1,783个发生了上述RNA编辑的人类编码位点中,分析了编辑事件的频率和水平。他们指出,人类的编码性RNA编辑一般是非适应性的。该文章发表在PNAS杂志上(张建之教授PNAS解析RNA编辑 )。

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